河北經(jīng)濟日報記者 袁立朋 弓幸民 劉朋朋

初夏的河北石家莊，草木葳蕤，生機勃勃。

石藥控股集團有限公司（以下簡稱石藥集團）巨石生物實驗室里，乳白色質(zhì)譜儀輕聲低鳴，科研人員腳步匆匆，巨石生物疫苗研究所所長孫召朋博士正在和同事們?yōu)樾卵邪l(fā)的呼吸道合胞病毒mRNA疫苗做臨床樣品生產(chǎn)前的準備。

“合胞病毒會引起全年齡段人群呼吸道感染，尤其易導致兒童、老年人出現(xiàn)重癥。而該疫苗問世，讓合胞病毒無處遁形?！睂O召朋介紹，和病毒過招，mRNA疫苗的優(yōu)勢就是精準制敵、安全高效。

這是石藥集團在去年國內(nèi)首家推出擁有自主知識產(chǎn)權的新冠肺炎mRNA疫苗之后，又一個mRNA家族的當家拳頭新品。

mRNA，中文譯名是“信使核糖核酸”，它是能夠?qū)⒒蛐畔鬟f給人體細胞，指導細胞合成蛋白質(zhì)的一類單鏈核糖核酸分子?？茖W研究發(fā)現(xiàn)，如果通過mRNA把新冠病毒的基因序列信息傳遞給免疫細胞，人體免疫系統(tǒng)就能識別出冠狀病毒并快速將之消滅。

憑借這項技術發(fā)現(xiàn)，兩位美國科學家獲得2023年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

圖：孫召朋（左）和同事們探討mRNA疫苗制備工藝。河北經(jīng)濟日報記者 袁立朋 攝

這一重大基礎研究成果，也激勵著河北石家莊的一家制藥企業(yè)躍躍欲試。

2021年7月，在新冠疫情肆虐的日子里，石藥集團向國家相關部門主動請纓，啟動mRNA疫苗研發(fā)。

十多位專家和骨干研究員從各地各領域抽調(diào)到石家莊，mRNA項目小組吹響集結號。

沒有人計較，接下來的研發(fā)之路將會吃多少苦，也沒有人考慮過，在今后一路過關斬將的征途中，他們又將面對怎樣的艱難。

一場沒有硝煙的攻堅戰(zhàn)，就這樣悄然打響了。

“信”“使”合體

項目第一關，是設計并合成mRNA。

這一技術研發(fā)中最基礎也最關鍵的一關，要分兩步完成。

第一步，先用多種化學物質(zhì)合成脫氧核糖核酸，即mRNA的分子這個基因信使。

第二步，將已選出的病毒基因信息序列以堿基配對的原則轉錄到mRNA分子中，即實現(xiàn)信件和信使的成功合體。

“這一過程，必須和人體內(nèi)自生mRNA的過程相一致?！睂O召朋強調(diào)。

非知之艱，行之惟艱。

圖：孫召朋（右二）和團隊成員探討試驗數(shù)據(jù)。河北經(jīng)濟日報記者 袁立朋 攝

就拿病毒基因信息的剪輯環(huán)節(jié)來說，項目小組需要查遍世衛(wèi)組織網(wǎng)站、專業(yè)平臺和公開文獻中全球不同新冠病毒毒株的基因序列，分析、剪輯出病毒最關鍵的基因片段，形成病毒的“識別碼”，然后通過體外轉錄的方式生成人工mRNA。

生物的基因序列很復雜，無效信息和有效信息混雜在一起，要在這些繁雜信息中精準識別新冠病毒最有效的基因序列，其難度好比大海撈針。

“在海量數(shù)據(jù)面前，機器比人的效率更高?！?/span>

項目小組借助人工智能和大數(shù)據(jù)分析工具，工作效率大幅提升。熬過數(shù)個通宵，孫召朋和同事們出色完成了mRNA序列的設計工作。

經(jīng)測試，宿主細胞對信使送來的信息順利轉譯，成功合成了抗原蛋白！

初戰(zhàn)告捷的興奮還沒來得及品味，純化環(huán)節(jié)出現(xiàn)的問題就如兜頭冷水般潑來。

“不掛柱！數(shù)次調(diào)整參數(shù)，就是不掛柱！”負責純化的研究員情緒低落。

這意味著，制備出來的mRNA在通過純化設備時不能被充分過濾提純，會夾帶大量雜質(zhì)。

人體對雜質(zhì)的敏感度極高，哪怕納米級的微小雜質(zhì)通過藥物進入體內(nèi)，都會引發(fā)高燒、疼痛等癥狀。

此癥不除，量產(chǎn)無望。

圖：石藥集團研究院合成三所的科研人員探討“帽子結構”。河北經(jīng)濟日報記者 袁立朋 攝

“到底是樣品處理不充分，還是進樣參數(shù)偏高，或者是母液需要調(diào)整……出現(xiàn)問題不可怕，找出原因才是關鍵。”就在不少人失去信心的時候，孫召朋的沉穩(wěn)，給大家吃了一顆定心丸。

使用排除法，復盤制備流程，重理純化工藝，又是連續(xù)鏖戰(zhàn)。五天后，樣品處理不充分的癥結找到了。

這一復盤，還復出了一個意外的收獲——團隊發(fā)現(xiàn)純化工藝還有很大改進空間。

“能不能再向前突破一步，采用‘一步層析制備法’的工藝？”有人提出大膽設想。

把mRNA從混合溶液中提純出來，國外產(chǎn)品一般都要分兩步或三步，一步到位的，尚無先例。

誰也沒有想到，“異想”真會迎來“天開”。

“一步層析制備法”大膽使用新材料對工藝環(huán)節(jié)進行了創(chuàng)新組合，只需一個流程就完成了mRNA的純化，不但制備時間由兩至三天壓縮為一天，而且成品純度提高到了99.99%，達到國際較高標準。

戴上“偽裝帽”

兩軍對陣，若想己方的實力不暴露，出其不意一擊制敵，應該怎么做？答案是進行偽裝。

被“武裝”起來的mRNA亦然。

經(jīng)人工編輯加工過的mRNA，與人體原生的mRNA哪怕有細微的差別，都能被細胞識別出來，不能發(fā)揮作用。因此，純化mRNA問世后，下一個重要環(huán)節(jié)是為它加上“偽裝帽”。

“人工mRNA缺少甲基鳥苷，甲基鳥苷正好位于mRNA分子的頭部，被形象地稱為‘帽子結構’?！笔幖瘓F研究院合成三所所長曲凡志博士介紹說，要通過一種特制的化合物，為純化后的mRNA加上一個人工的“偽裝帽”，才能讓細胞接受人工mRNA。

這種戴好“偽裝帽”的技術，一度長期被國外壟斷。

為提高項目速度，最理想的方案似乎是直接從外方采購用于加工“偽裝帽”的化合物。

但接下來項目組算的一筆賬，讓人不由得心涼了半截——正因為稀缺，國外供應商報出每毫升1萬元的天價，并且沒有議價空間。按第一批試制產(chǎn)品需要1000毫升計算，僅加帽工藝就需要投入1000萬元。

“太貴了，這會把疫苗的單價拉到天上去，即使生產(chǎn)出來，咱們老百姓也用不起！”大家伙兒頭搖得像撥浪鼓。

“作為一家以醫(yī)藥制劑產(chǎn)品聞名國際市場的大型藥企，咱們的科研團隊有著豐富的藥物合成經(jīng)驗，難道就研制不出合用的試劑？”年輕氣盛的曲凡志不服輸，一番請命后，一個由年輕團隊組成的攻關小組臨危受命。

然而真正做起來大家發(fā)現(xiàn)，這種化合物的研制復雜程度超出了想象。

之前的產(chǎn)品多是小分子化合物，主要用結晶和萃取工藝組合就可以純化，而這種化合物分子量達到1100多道爾頓，工藝中要新加中低壓純化、高壓純化等環(huán)節(jié)，再經(jīng)反復純化，流程多達十幾步，全都要從零開始摸索。

此時正值新冠病毒變異高峰，小組成員們壓力很大，他們唯有夜以繼日與時間賽跑，甚至連科學實驗必要的試錯的空間都沒有。

查文獻，設計流程，采購設備，優(yōu)化工藝，反復試驗，發(fā)現(xiàn)問題再反復調(diào)整參數(shù)，逐項制定質(zhì)量控制標準……經(jīng)過艱苦攻關，2022年5月，臨時小組自研的加帽化合物成功問世，時間比預期提前了3個月。

經(jīng)驗證，試劑質(zhì)量超過了設計目標，且每毫升的成本僅有100多元。

隨著一個個棘手問題的解決，項目離成功越來越近。

披上“防彈衣”

一路過關斬將讓大家信心滿滿，然而冷不丁又一個“卡脖子”難題橫亙在面前。

由于種種原因，原計劃外采的mRNA包裹材料無法進口，研發(fā)再度受阻。

關鍵核心技術是要不來、買不來、討不來的，關鍵時候，還得靠自己！

mRNA是一種很不穩(wěn)定的核酸成分，注射進血液后會被血清中的水解酶降解。為保證信使任務的有效傳遞，需要研發(fā)一種特殊的包裹材料，把加上“偽裝帽”的mRNA包裹起來。

圖：石藥集團研究院制劑研究四所的科研人員探討納米制劑。河北經(jīng)濟日報記者 袁立朋 攝

包裹材料是由4種脂質(zhì)成分組成的納米級別的顆粒，就像一件連體‘防彈衣’，保護mRNA沖破酶的威脅。等它進入細胞質(zhì)后，‘防彈衣’會自行解體，把mRNA釋放出來，傳遞信息?！笔幖瘓F研究院副院長王雅鵑博士是該項目遞送系統(tǒng)的負責人，她和團隊成員承接了這個艱巨任務。

石藥集團擁有全球領先的納米制劑經(jīng)驗，王雅鵑和團隊成員對此很有底氣。但面對全新課題，他們也同樣面臨著專用設備不足，工藝環(huán)節(jié)復雜等問題。

“辦法總比困難多！”回想起當初的困難，王雅鵑輕輕一句帶過。

但團隊成員都清楚，能夠制備出一種質(zhì)量穩(wěn)定、安全性好、能有效將mRNA送達的脂質(zhì)納米顆粒，背后是100多次的繁瑣試驗和無數(shù)個不眠之夜。

“與國內(nèi)外現(xiàn)行工藝不同，我們的創(chuàng)新工藝更容易實現(xiàn)生產(chǎn)轉化?！蓖跹霹N介紹，從成效看，與國外產(chǎn)品相比，這種脂質(zhì)納米顆粒的粒徑更均一，約100納米；空載率更低，可實現(xiàn)高效裝載；儲存穩(wěn)定性更好，能在2℃至8℃下長期保存，相比外國產(chǎn)品-40℃至-80℃的保存條件，有著很強的優(yōu)勢。

秉持著成果共享的理念，團隊成員以此項研制實踐為基礎，趕寫了論文《通過制備方法改變mRNA-LNPs的質(zhì)量屬性從而改善其體內(nèi)行為》，發(fā)表在國際專業(yè)期刊《控釋》上。

正是憑著一股不服輸、不畏難的勁頭，一只只“攔路虎”被扳倒，一個個堡壘被攻破。

2022年4月3日，以SYS6006為代號的石藥集團新冠mRNA疫苗獲國家藥監(jiān)局開展臨床試驗的批復。超5500人的臨床試驗顯示，這款國產(chǎn)疫苗穩(wěn)定性好、不良反應率低，有成本優(yōu)勢。

2023年3月22日中午，石藥集團在港交所公告，經(jīng)中國國家衛(wèi)生健康委員會提出建議，國家藥品監(jiān)督管理局組織論證同意，新冠mRNA疫苗（SYS6006）在中國納入緊急使用，用于預防新型冠狀病毒感染引起的疾病。

世界第三款，國內(nèi)第一款mRNA疫苗開始行使使命、護佑國人生命安全。

技術人員在石藥集團高等級無塵車間工作。河北經(jīng)濟日報記者 袁立朋 攝

“mRNA技術應用于臨床，是生物醫(yī)藥領域的革命性突破。我們掌握這項技術后，相當于搭建起一個極具潛力的通用技術平臺。這項技術未來除了可應用于預防疫苗、治療疫苗外，還可用于開發(fā)治療藥物，我們今年新推出的呼吸道合胞病毒mRNA疫苗，就是源于該平臺的又一新品。”石藥集團首席科學家、中央藥物研究院院長李春雷說，基于該平臺，未來5年將立項開發(fā)8-10個疫苗和治療藥物項目，預計將有5-7個項目進入臨床階段。

“這是石藥集團的一小步，也是中國生物醫(yī)藥的一大步。在激烈的科研競爭中，石藥人穩(wěn)穩(wěn)站在了國際前沿，開始領跑。”河北省工業(yè)和信息化廳食品醫(yī)藥工業(yè)處副處長張秋藝說，該疫苗所用的關鍵原料及輔料，如核心脂質(zhì)及mRNA制備用的帽子試劑等均由石藥集團生產(chǎn)，其他輔料也均系國產(chǎn)，從供應鏈上突破了“卡脖子”難題，對推動河北生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)走向世界有著深遠的意義。